目录
- 执行摘要与2025年市场快照
- Jumonji结构域蛋白：科学背景与治疗原理
- 当前管线：领先抑制剂、机制与开发者
- 新兴技术：新型方式与筛选方法
- 关键参与者与战略合作伙伴关系（2025–2030）
- 监管环境与临床试验里程碑
- 市场规模、增长驱动因素与五年预测
- 投资趋势与融资展望
- 挑战：选择性、安全性与耐药性
- 未来展望：颠覆性机会与未满足的需求
- 来源与参考
执行摘要与2025年市场快照
含有Jumonji结构域的组蛋白去甲基化酶（KDMs），尤其是KDM4和KDM6家族的成员，已成为与癌症、神经退行性疾病和炎症性疾病相关的重要表观遗传调节因子。针对这些酶的小分子抑制剂已成为2025年学术界和生物制药研究的核心焦点，这得益于对表观遗传学的理解和药物设计技术的进步。
到2025年，Jumonji结构域蛋白抑制剂开发的全球格局以强劲的管线为特征，多种新型抑制剂通过临床前评估和早期临床试验。像Galapagos NV和Epizyme, Inc.（现在是Ipsen的一部分）等公司保持着积极的研究合作，利用基于结构的药物设计和高通量筛选来优化对关键KDM靶点的选择性。值得注意的是，Galapagos NV继续探索用于肿瘤学和纤维化的专有KDM抑制剂，突出这些药物的治疗广度。
多个研究中的化合物，例如选择性KDM4和KDM6抑制剂，预计将在2025年进入针对实体肿瘤和血液恶性肿瘤的I期临床测试。例如，Galapagos NV已报告临床前数据，显示在癌细胞模型中具有强效的抗增殖和分化效果，支持首例人体研究。Epizyme, Inc.的平行研究产生了一些工具化合物，已成为学术研究的参考标准和第二代治疗的潜在线索。
与学术机构和技术平台的合作努力——例如使用CRISPR/Cas9进行靶点验证以及使用先进的化学平台进行骨架优化——正在加速向临床候选药物的进展。对2025年及未来几年的展望表明，尤其是大型制药公司寻求通过许可或收购有前景的Jumonji抑制剂资产，以扩大其肿瘤学和神经疾病管线，合作交易预计将增加。
- 在早期癌症和罕见疾病中，针对主要Jumonji KDM抑制剂的临床试验启动预计在2025年将会增加。
- 预计将在非肿瘤学指征上扩展，利用KDM在纤维化和神经炎症中的作用。
- 整个行业对提高选择性和降低脱靶效应的关注正在指导下一代抑制剂设计。
总之，2025年Jumonji结构域蛋白抑制剂市场快照展示了一个充满活力、驱动创新的领域，若干一类中的领先化合物已准备好进行临床转化。未来几年可能会看到管线的持续成熟、交易增加，以及早期人类试验的首次结果，为更广泛的治疗采用奠定基础。
Jumonji结构域蛋白：科学背景与治疗原理
含Jumonji结构域的蛋白（JMJDs）是一类依赖于Fe(II)和α-酮戊二酸的双氧酶，主要作为组蛋白去甲基化酶。它们通过催化从特定赖氨酸残基去除甲基基团，调控染色质重塑和基因表达。它们的作用与多种生物过程有关，包括发育、细胞分化和DNA修复。异常的JMJD活性与多种病理密切相关——最显著的是癌症，还有神经疾病和炎症，这使得它们成为吸引人的治疗干预靶点。
针对JMJD蛋白的治疗原理来源于它们在致癌过程中所涉及的角色，例如通过表观遗传修饰来沉默肿瘤抑制基因或激活致癌基因。例如，在多种肿瘤中观察到JMJD2子家族成员（KDM4A-D）和JMJD3（KDM6B）的过表达，包括前列腺癌、乳腺癌和血液癌症。抑制这些酶已显示出在临床前阶段中抑制肿瘤生长和调节免疫反应的有效性。
最近在结构生物学方面的进展阐明了JMJD蛋白的活性位点和辅因子的需求，使得合理的药物设计成为可能。去甲基化酶的活性通常依赖于Fe(II)和α-酮戊二酸的结合，从而为小分子抑制剂提供了独特的结合口袋。早期的抑制剂，例如GSK-J1和其细胞渗透衍生物GSK-J4，提供了药理调节JMJD活性的概念证明，导致在临床前模型中减少炎症基因表达和抗肿瘤效应（GSK）。
JMJD抑制剂不断增长的管线正在向临床开发迈进。例如，Epizyme（现在是Ipsen的子公司）探讨了对特定KDM亚型具有选择性的抑制剂。与此同时，拜耳正在积极研究针对肿瘤应用的JMJD抑制剂，利用高通量筛选和基于结构的优化所获得的见解。预计第一波临床候选药物将在2025年进入早期试验，重点领域包括血液癌症、实体肿瘤和因炎症引发的疾病。
展望未来，预计未来几年将见证学术界与工业之间的合作进一步增加，以完善JMJD抑制剂的选择性和药代动力学。发展生物标志物以分层最可能受益于JMJD靶向治疗的患者也至关重要。随着这些抑制剂向临床验证迈进，通过Jumonji结构域蛋白调节表观遗传景观的治疗潜力将成为精密医学中的一个重要前沿。
当前管线：领先抑制剂、机制与开发者
含有Jumonji结构域的组蛋白去甲基化酶（KDMs）已成为肿瘤学、炎症和神经退行性疾病指征的有前途的表观遗传靶点。过去一年，该领域在Jumonji结构域蛋白抑制剂的开发管线中取得了持续进展，特别是KDM5和KDM6子家族，以及更广泛的泛KDM和双靶化合物。
- 临床阶段项目：目前在临床开发中最先进的Jumonji结构域蛋白抑制剂是来自Oryzon Genomics的ORY-1001 (iadademstat)，这是一种强效且选择性的KDM1A（LSD1）抑制剂，当前正在进行针对急性髓系白血病（AML）和小细胞肺癌（SCLC）的II期试验。尽管LSD1不是Jumonji KDM，Oryzon还在推进早期阶段的Jumonji KDM抑制剂，反映出该领域对跨家族的兴趣。
- KDM5抑制剂：STORM Therapeutics和Constellation Pharmaceuticals（一家MorphoSys公司）已在临床前程序上取得进展，目标是针对KDM5子家族成员，这些成员与对目标疗法的耐药性和肿瘤进展有关。这些抑制剂利用Jumonji C (JmjC)结构域的铁和α-酮戊二酸依赖的去甲基化活性，旨在重新使肿瘤对标准治疗重新敏感。
- KDM6/UTX抑制剂：辉瑞正在开发KDM6（UTX/JMJD3）抑制剂，以调节癌症和炎症性疾病中的免疫反应。它们的临床前资产设计用于口服生物利用度和高选择性，预计在2025年进行IND可行性研究。
- 双重和泛KDM抑制剂：向双重抑制的趋势由Galapagos NV的临床前候选药物所示，这些候选药物同时针对多个KDM子家族，旨在实现协同的抗肿瘤效果，并克服表观遗传调控中的冗余。
- 机制进展：最近的结构研究已经为小分子的设计提供了信息，这些小分子利用了JmjC结构域中的独特口袋，实现了更好的靶向特异性。化学材料包括羟肟酸和环肽，ChemDiv和Evotec SE报道了细胞渗透性和代谢稳定性的进展。
展望未来，Jumonji结构域蛋白抑制剂的管线预计将在2026年前交付多个首例人体研究，重点关注遗传定义的癌症亚型，并可能扩展到神经退行性疾病。整合基于结构的药物设计和生物标志物驱动的患者选择预计将加速临床转化，并与早期、选择性较差的表观遗传调节剂区分开来。
新兴技术：新型方式与筛选方法
到2025年，含Jumonji结构域的蛋白（JmjC）抑制剂开发的格局正因分子方式和高通量筛选技术的进步而被重新定义。Jumonji蛋白，作为组蛋白去甲基化酶的关键家族，因其在癌症、神经退行性疾病和炎症性疾病中的重要表观遗传调节作用而受到关注。由于认识到其治疗潜力，几家生物制药公司和研究机构加快了寻找有效、选择性JmjC抑制剂的进程，采用创新的方法。
最显著的技术转变之一是结构基础药物设计（SBDD）和人工智能（AI）驱动的虚拟筛选的采用。现在公共领域中获得了多种JmjC家族成员的高分辨率晶体结构，像Exscientia等公司正在利用AI平台迅速筛选和优化具有良好结合特性和药物样性质的化学骨架。这些计算方法与体外生化和细胞检测相结合，实现了针对KDM4A/B和KDM6A/B等靶点选择性抑制剂的筛选。
与SBDD并行，基于片段的药物发现（FBDD）正逐渐受到重视。Astex Pharmaceuticals率先使用片段筛选和X射线晶体学，发现可以转化为强效JmjC抑制剂的小分子。这种方法允许高效探索化学空间，并通常产出具有改进药代动力学和安全性特征的分子。
在方式方面，几个研究组正在探索非传统的抑制剂形式。PROTACs（靶向降解的嵌合体）可诱导Jumonji蛋白的靶向降解，代表一种有前景的范例。一些公司如Ardigen正在开发AI驱动的筛选平台，设计和优化PROTAC分子，早期临床前数据表明，与经典的占有驱动抑制剂相比，PROTAC分子具有更高的效能和更长的靶点抑制持续时间。
高通量筛选（HTS）技术的进展进一步加速了发现。自动化的基于细胞的表型分析和下一代测序成果被整合到筛选管线中，由PerkinElmer所示，能够识别在生理相关系统中调节Jumonji活性的化合物。
展望未来，未来几年预计将带来这些方式与精准医学计划的融合。结合患者特定的表观基因组特征和自适应筛选平台，将能够根据不同的疾病亚型量身定制Jumonji抑制剂的开发。这一演变，得到了技术供应商与制药创新者之间持续合作的支持，有望在本十年下半年带来一波正式阶段的下一代Jumonji抑制剂。
关键参与者与战略合作伙伴关系（2025–2030）
Jumonji结构域蛋白抑制剂的开发，尤其是针对KDM（赖氨酸去甲基化酶）家族的抑制剂，在近年来显著加速。到2025年，许多生物制药公司和学术-工业合作已在这个小但快速成熟的领域中处于前沿。关键参与者正利用战略伙伴关系推进临床前和临床候选药物，旨在满足肿瘤学、神经退行性疾病和炎症性疾病中的未满足需求。
- Galapagos NV已成为表观遗传药物发现领域的先锋，重点关注包括Jumonji C结构域蛋白在内的组蛋白去甲基化酶靶点。在2024年，该公司宣布与Novartis AG合作，共同开发用于肿瘤学指征的小分子抑制剂，并预计第一批临床候选将于2025年底进入I期试验。
- Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.继续投资表观遗传调控，扩展其管线，推出第二代KDM5抑制剂。通过与京都制药的合作，Otsuka加速了主要优化，目标是在2026年提交临床研究申请（IND）。
- GSK plc在表观遗传学方面拥有良好的专业知识。其与学术团队的持续联盟支持开放获取工具化合物的开发，促进对Jumonji去甲基化酶的靶点验证和临床前发现。预计这种开放创新模式将在2027年产生新的临床候选药物。
- Epizyme, Inc.（现在是Ipsen的一部分）继续利用其在染色质修饰酶抑制剂方面的专业知识。在收购后，该公司正在评估在血液恶性肿瘤中使用双KDM/Jumonji抑制剂的可能性，首例人体研究预计在2028年进行。
- Cyclacel Pharmaceuticals, Inc.已经披露了针对Jumonji KDM的早期阶段项目，特别是针对实体肿瘤。2025年，Cyclacel与英国癌症研究所剑桥分院达成研究合作，旨在识别预测生物标志物并优化未来临床研究的患者选择。
展望未来，预计到2030年期间，合作的专业知识和资源将进一步集中，IND申请和早期临床结果数量将不断增加。这些联盟对降低开发风险和扩大治疗适应症至关重要，使Jumonji结构域蛋白抑制剂成为精准医学中一类有前景的药物。
监管环境与临床试验里程碑
随着这些表观遗传调节剂从临床前的承诺转向临床现实，Jumonji结构域蛋白（KDM）抑制剂的监管环境和临床试验轨迹变得越来越动态。到2025年，该领域正在见证显著的进展，监管框架逐渐成熟，早期和中期临床试验中的首例候选药物开始出现。美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局等监管机构正积极与赞助商接触，以完善针对Jumonji结构域含组蛋白去甲基化酶的新型表观遗传治疗的批准指南。
几项显著的临床里程碑塑造了当前的格局。Otsuka Pharmaceutical已经将其口服可用的KDM1A抑制剂CC-90011推进至多种实体肿瘤和血液恶性肿瘤的II期试验，之前的研究显示出良好的安全性和药效学数据。同时，Galapagos NV在其选择性KDM5抑制剂项目上持续取得进展，披露了积极的临床前疗效，并启动了针对肿瘤指示的首例人体研究。类似地，Syros Pharmaceuticals正在开发Jumonji家族蛋白的小分子抑制剂，旨在针对癌症和其他疾病中的转录失调。
在监管方面，FDA已授予几种KDM抑制剂孤儿药资格，认可它们在急性髓系白血病等罕见恶性肿瘤中的潜力。监管机构越来越多地要求建立强有力的生物标志物策略，以支持作用机制声明和患者分层，正如赞助商与国家癌症研究所之间的持续合作所示，旨在开发伴随诊断并验证药效学终点。
展望未来，预计未来几年内将从进行中的I/II期研究中获得关键结果，多个候选药物将在2026年前达到概念验证里程碑。监管环境预计将进一步发展，监管机构将就表观遗传治疗的临床开发发布明确的指导，并纳入现实世界证据来为批准决策提供信息。生物制药公司的持续投资以及与学术中心的战略合作将加速Jumonji结构域蛋白抑制剂的临床开发速度和监管路径的完善。
市场规模、增长驱动因素与五年预测
随着表观遗伝药物发现的进展以及对组蛋白去甲基化酶作为治疗靶点的日益认可，Jumonji结构域蛋白抑制剂开发的全球格局在2025年进入了一个关键的增长阶段。Jumonji C (JmjC)结构域含蛋白，特别是与多种癌症和神经退行性疾病密切相关的蛋白，正受到来自成熟制药公司和创新生物技术公司的高度投资。
当前市场估计表明，截止2030年，涵盖Jumonji结构域蛋白抑制剂的细分市场正处于强劲扩展的轨道上，预计年复合增长率（CAGR）将在双位数高位。这主要得益于临床进展和战略合作。值得注意的是，GSK在针对肿瘤学的Jumonji去甲基化酶进行的I期和II期试验中表现出科学和商业信心。此外，武田药品工业正在通过其发现管线推进新型Jumonji KDM抑制剂，强调该领域的全球影响力。
增长驱动因素包括固体肿瘤和血液恶性肿瘤的日益普遍性以及异常的表观遗传环境，与神经退行性疾病中的靶向治疗的未满足需求。此外，基于结构的药物设计的进展和高选择性、口服生物可利用性的抑制剂的开发，加速了从临床前发现到临床候选药物的转化。大型制药公司对早期阶段资产的战略收购也预计将促进市场增长，近期涉及Novartis和学术起源的JmjC抑制剂项目的交易体现了这一点。
未来五年内，预计将进入IND可行性研究和早期阶段临床试验的Jumonji结构域抑制剂项目数量将翻倍。由Epizyme, Inc.（现在是Ipsen的一部分）和罗氏等公司提供的管线透明度标志着竞争格局的扩大和对这些药物商业可行性的日益信心。
挑战仍然存在，包括确保在紧密相关的去甲基化酶亚型之间的选择性和管理潜在的脱靶效应，这些问题正通过持续的药物化学创新和生物标志物主导的患者分层得到解决。展望未来，市场前景仍然非常乐观，预计到十年末将出现许可活动、战略合作和首类批准的显著增加。
投资趋势与融资展望
对Jumonji结构域蛋白抑制剂开发的投资环境发生了显著变化，随着表观遗传调节剂的治疗潜力继续吸引来自公共和私有部门的关注。到2025年，制药和生物技术公司正在扩展研究组合，以包括选择性抑制剂，针对Jumonji C (JmjC)结构域的组蛋白去甲基化酶，这一类与癌症、神经退行性疾病和炎症性疾病密切相关。
主要制药公司已公开承诺资源用于新型Jumonji结构域抑制剂的开发。例如，Novartis在其肿瘤学管线中突出了表观遗传学靶点，最近的公告表明正在进行临床前项目，探索Jumonji抑制剂在固体肿瘤和血液恶性肿瘤中的治疗指数。类似地，GSK继续投资于表观遗传药物发现，特别是通过与学术中心和生物技术初创公司的合作，加速Jumonji抑制剂候选药物的临床试验转化。
为专注于小分子表观遗传调节剂的企业的风险投资正在上升，尤其是那些利用基于结构设计的JmjC抑制剂的公司。像Epizyme（现在是Ipsen的一部分）和Metamark Genetics这样的初创公司在2023年末和2024年初获得了融资，使其能够扩大临床前评估和IND可行性研究的范围。这些投资显示出对Jumonji结构域抑制剂商业潜力的信心，特别是在伴随诊断获得关注以用于患者分层的背景下。
公共基金机构和非营利组织也在支持早期研究。美国的国家癌症研究所和英国癌症研究均发布了提案，旨在验证Jumonji去甲基化酶作为药物靶点，反映出对其在肿瘤学及其他领域重要性的日益共识。
展望未来几年，预计在首例Jumonji抑制剂的临床概念验证数据出现后，交易活动将加剧。战略合作、基于里程碑的合作以及许可协议可能成为市场的主要特征，因为公司试图分担风险并加速开发时间表。此外，个性化医疗计划和生物标志物驱动的临床试验的扩展预计将增加Jumonji抑制剂平台对投资者和大型制药合作伙伴的吸引力。
总体而言，Jumonji结构域抑制剂开发的融资展望依然积极，得益于科学验证、疾病指征日益增加以及投资者对新型表观遗传治疗的强烈兴趣。
挑战：选择性、安全性与耐药性
针对Jumonji结构域含有组蛋白去甲基化酶（KDMs）的抑制剂开发在2025年进入新阶段时，依旧面临重大挑战，尤其是在选择性、安全性和耐药性方面。这些酶在表观遗传调控中发挥关键作用，是肿瘤学和其他疾病的吸引人药物靶点，但其高保守的催化结构域使得选择性抑制变得复杂。
选择性：在超过30种人类Jumonji KDM中实现高选择性依然存在问题。许多抑制剂，例如那些针对KDM4和KDM6家族的抑制剂，由于其在2-氧戊二酸结合位点的结构相似性而表现出交叉反应性。为了解决这个问题，领先的生物制药公司正在使用基于结构的药物设计和片段筛选。例如，Galapagos NV和GlaxoSmithKline推进了使用高分辨率共结晶数据的项目，以识别独特的变构结合口袋，旨在减少脱靶效应。然而，尽管取得了这些进展，区分具有微妙活性位点差异的KDM亚型仍然是一大挑战，因为新化学实体往往抑制多个去甲基化酶。
安全性：安全性特征仍然是将Jumonji抑制剂转化为临床应用的一个主要瓶颈。相关的2-氧戊二酸依赖的双氧酶的脱靶抑制，例如脯氨酸羟化酶，可能导致意外的毒副作用，包括贫血、胶原形成改变和细胞氧感受障碍。临床阶段的抑制剂如GSK-J4在早期人体研究中显示出良好的临床前活性，但在剂量限制性毒性方面遇到挑战，因此需要进一步优化（GlaxoSmithKline）。进入2025年的新分子正在纳入改进的药代动力学特征，并设计为避免穿透血脑屏障，除非希望中枢神经系统活性，反映出从第一代化合物中吸取的教训。
耐药性：耐药性机制在Jumonji抑制剂的临床评估扩大时变得越来越明显。肿瘤细胞可以上调外排转运蛋白，突变靶位残基或激活补偿性表观遗传通路以绕过去甲基化酶的抑制。像Epizyme, Inc.（现为Ipsen一部分）这样的公司正在探索合理的组合治疗——将Jumonji抑制剂与其他表观遗传调节剂或标准化疗相结合——以抵消耐药性并提高反应的持久性。
前景：在未来几年，预计将在I/II期试验中推出更多选择性和安全性的Jumonji抑制剂。创新的筛选平台和计算建模可能会产生具有改进的亚型选择性的化合物。此外，耐药监测和组合策略将成为临床开发项目的核心，得到学术中心与行业开发者之间的密切合作的支持。未来的道路需要反复试验的方法来克服在Jumonji结构域蛋白抑制剂开发中持续存在的选择性、安全性和耐药性挑战。
未来展望：颠覆性机会与未满足的需求
含Jumonji结构域的蛋白（KDMs/JMJD去甲基化酶）代表了一类高度有前途但仍未充分开发的靶点，在表观遗传药物发现领域。到2025年，Jumonji结构域蛋白抑制剂开发的格局正处于关键的转折点，颠覆性机会和显著的未满足需求正在塑造短期未来。
几家生物制药公司正在积极开发针对各种Jumonji KDM的小分子抑制剂，特别是KDM4和KDM6子家族，因其在癌症、炎症和神经退行性疾病中有着良好的已建立作用。然而，尽管临床前数据坚实，临床转化依旧有限。例如，Galapagos NV继续推进其KDM1A抑制剂经过早期临床阶段，但目前尚无Jumonji结构域抑制剂获得批准用于人类。这一缺口突显了针对这些表观遗传调节因子的首个疗法的重大未满足需求。
限制临床进展的主要挑战之一是实现高度保守的Jumonji C (JmjC)催化结构域之间的选择性。脱靶效应，特别是抑制相关的2-氧戊二酸依赖的双氧酶，可能导致剂量限制性毒性。为了解决这个问题，像赛诺菲和GSK这样的公司正在运用结构导向药物设计和先进的筛选技术，以识别具有改善选择性特征的变构或底物竞争抑制剂。
展望2025年及未来几年，预计将出现几个颠覆性趋势。首先，冷冻电子显微镜和AI驱动的蛋白质建模的进展预计将加速下一代Jumonji抑制剂的发现，使其具有更强的特异性和药物样性质。其次，靶向蛋白降解技术的出现，例如PROTACs，提供了一种新的治疗途径。像C4 Therapeutics这样的公司正在探索设计可消灭致病Jumonji蛋白的降解剂，而不仅仅是抑制其酶活性。
另一个机会在于扩展治疗指征至肿瘤学以外。临床前研究表明，Jumonji去甲基化酶与炎症和神经退行性疾病有关，从而引起了对关注中枢神经系统和免疫学管线公司如罗氏的兴趣。能够解决罕见遗传疾病与流行的慢性疾病的能力可能会显著扩大Jumonji抑制剂的影响。
总之，尽管许多障碍仍然存在，但未来几年可能会看到更多选择性和机制创新的Jumonji结构域抑制剂的出现。随着结构生物学、人工智能和靶向蛋白降解技术的交汇，有强大的潜力来颠覆现有治疗模式，并解决目前未满足的医疗需求。
来源与参考
- Galapagos NV
- GSK
- Oryzon Genomics
- STORM Therapeutics
- Constellation Pharmaceuticals
- MorphoSys
- ChemDiv
- Evotec SE
- Exscientia
- Astex Pharmaceuticals
- Ardigen
- PerkinElmer
- Novartis AG
- Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
- Ipsen
- Cancer Research UK Cambridge Institute
- European Medicines Agency
- National Cancer Institute
- Takeda Pharmaceutical Company Limited
- Cancer Research UK
- C4 Therapeutics
- Roche
